Gerade erst hat Nachtwächter Larry (Ben Stiller) in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt. Im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt, weil die Tafel von Ahkmenrah sie zum Leben erweckt.